Cosa sappiamo del primo farmaco russo per il coronavirus

2024 Autore: Malcolm Clapton | [email protected]. Ultima modifica: 2023-12-17 04:01

Le compresse di Avivavir dovrebbero essere consegnate agli ospedali a giugno.

Il primo farmaco russo per la malattia da coronavirus, Avifavir, ha ricevuto l'approvazione dal Ministero della Salute. Lo sviluppatore del farmaco promette che invierà i primi lotti del suo farmaco agli ospedali l'11 giugno. Scopriamo da dove provengono queste pillole gialle, su quale principio funziona il farmaco, quali sperimentazioni cliniche ha già superato e se si può affermare con certezza che abbiamo una cura per il COVID-19.

Da dove proviene

Avifavir è il nome commerciale di un farmaco russo sviluppato dal Russian Direct Investment Fund (RDIF) e dal gruppo di società ChemRar. Tuttavia, il principio attivo del farmaco non è stato inventato in Russia.

Il suo nome internazionale non proprietario è favipiravir. È stato sviluppato dai dipendenti della società giapponese Toyama Chemical, una sussidiaria della società FUJIFILM Pharmaceuticals.

Secondo la sua struttura chimica, il favipiravir è un derivato dell'acido 6 ‑ fluoro ‑ 3 ‑ osso ‑ 3, 4 ‑ diidropirazina ‑ 2 ‑ carbossilico o pirazinecarbossammide. Durante uno screening di una libreria chimica, i dipendenti Toyama hanno scoperto che questa sostanza può avere attività contro il virus dell'influenza: una volta che entra nelle cellule infettate dal virus, favipiravir si trasforma in una forma attivata che inibisce l'attività di un importante enzima virale, l'RNA- RNA polimerasi dipendente.

Se l'RNA polimerasi viene disattivata, i virus dell'influenza perdono la capacità di stampare il loro materiale genetico, l'RNA, nelle cellule infette. Di conseguenza, la produzione del virus che è già entrata nelle cellule si interrompe. Questa è l'unicità del farmaco: di solito i farmaci antivirali possono solo impedire ai virus di entrare nelle cellule.

L'RNA-polimerasi RNA-dipendente è presente non solo nei virus dell'influenza, ma anche in tutti i virus a RNA. Inoltre, il dominio catalitico della RNA polimerasi - questo è il nome della parte della molecola, grazie alla quale l'enzima può in linea di principio funzionare - è strutturato allo stesso modo in tutti i virus a RNA. E poiché il favipiravir si lega proprio al dominio catalitico dell'RNA polimerasi, i giapponesi avevano motivo di considerare questa sostanza come un agente antivirale ad ampio spettro.

I dipendenti Toyama hanno registrato favipiravir con il nome commerciale Avigan e hanno iniziato a studiare l'attività del promettente farmaco sui virus a RNA che vanno dai virus dell'influenza A e B all'Ebola. I risultati sono stati misti. Ad esempio, nel caso del virus Ebola, si è scoperto che il farmaco ha funzionato nelle scimmie, ma quando applicato negli esseri umani, il risultato non è stato molto impressionante. Da un lato, il tasso di mortalità in 73 pazienti della Guinea che hanno ricevuto favipiravir è stato inferiore rispetto ai pazienti che sono stati provati con altri mezzi. D'altra parte, la differenza non era così grande - 42,5% contro 57,8% - quindi non si può garantire che questo non sia solo un artefatto di conteggio casuale a causa del fatto che il campione di pazienti era molto piccolo. Tuttavia, il governo della Guinea ha approvato questo farmaco come trattamento standard per il virus Ebola.

Nella patria del farmaco, in Giappone, Avigan è riuscito solo nel 2014 - e solo contro i nuovi ceppi del virus dell'influenza. Avigan non è stato usato contro l'influenza stagionale.

Inoltre, il farmaco è stato approvato non solo contro la "nuova" influenza, ma esclusivamente per situazioni in cui i farmaci antivirali esistenti erano inefficaci, cioè come ultima risorsa. Per sei anni dal momento dell'approvazione, una situazione del genere non si è verificata nemmeno una volta, tanto che nel contesto di una vera e propria epidemia di influenza, il farmaco non è mai stato utilizzato.

Una revisione di 29 studi clinici (4.299 partecipanti), sei dei quali erano studi di fase 2 e 3 (che stavano già valutando l'efficacia del farmaco), ha rilevato che favipiravir "dimostra un profilo di sicurezza favorevole", con lo 0,4 percento di gravi effetti collaterali. Tuttavia, permangono ancora problemi con la sicurezza del farmaco.

I ricercatori giapponesi che hanno studiato le prospettive di utilizzo del farmaco per l'influenza grave hanno sottolineato che Avigan è controindicato nelle donne in gravidanza: il farmaco ha avuto effetti teratogeni ed embriotossici sugli animali. Altri possibili problemi includono diminuzione dell'appetito, nausea, vomito, aumento della concentrazione di acido urico nel sangue (iperuricemia) e danni al fegato.

Favipiravir e COVID-19

Nel marzo 2020, Zhang Xinmin, direttore del Centro nazionale per lo sviluppo delle biotecnologie, che fa parte del Ministero della salute cinese, ha affermato che favipiravir "ha mostrato una buona efficacia clinica contro la nuova malattia da coronavirus (COVID-19)." Secondo almeno uno studio aperto e non randomizzato, 35 pazienti cinesi con malattia da coronavirus che hanno ricevuto favipiravir (lo studio non ha detto quale farmaco fosse in questione - l'originale Avigan o un farmaco cinese con lo stesso principio attivo) si sono ripresi più velocemente e hanno sofferto meno da complicanze rispetto a 45 pazienti trattati con altri farmaci (lopinavir e ritonavir).

L'efficacia del farmaco contro COVID-19 è attualmente in fase di valutazione in studi clinici in Giappone. Il 9 aprile, FUJIFILM ha annunciato l'inizio della seconda fase degli studi clinici Avigan, che si svolgerà negli Stati Uniti, che coinvolgerà 50 pazienti con malattia da coronavirus. Secondo alcuni dati stranieri, in aprile-maggio, favipiravir è stato testato in altri 16 studi clinici, ma non esiste un singolo studio clinico completato che dimostrerebbe che favipiravir o Avigan sono efficaci contro la malattia da coronavirus.

droga russa

Qualsiasi medicinale è costituito da un principio attivo e un riempitivo (modulo di dosaggio finito). Il farmaco antivirale russo contiene lo stesso principio attivo del farmaco giapponese, ovvero 200 milligrammi di favipiravir per compressa. Come in una conversazione con "N + 1" sottolineata dal rappresentante del Fondo di investimento diretto russo Arseniy Palagin, il riempitivo del farmaco russo è proprio. Le istruzioni dicono che gli eccipienti includono cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato e povidone K-30. Il periodo di protezione del brevetto per l'originale giapponese Avigan è scaduto nel 2019, quindi il farmaco può essere considerato un generico legalmente prodotto.

Anche gli studi clinici russi sull'Avifavir non sono ancora finiti. Completata solo la prima e la seconda fase di uno studio randomizzato multicentrico, conferma l'interlocutore "N + 1" della RDIF. La prima fase ha coinvolto 60 persone - 20 di loro sono state incluse nel gruppo di controllo, che è stato trattato con metodi standard. I dati sulla composizione per età e sulla gravità della condizione dei soggetti non sono stati divulgati.

Ecco cosa riportano gli stessi sviluppatori sui risultati di questi test:

• nuovi effetti collaterali oltre a quelli che i giapponesi hanno registrato molti anni fa, non hanno rivelato;
• dopo quattro giorni di trattamento, il 65 percento delle persone nel gruppo sperimentale è risultato negativo al coronavirus (nel gruppo di controllo, tali casi erano circa il 30 percento);
• dopo tre giorni, il 68 per cento delle persone del gruppo sperimentale è tornato alla temperatura normale (nel controllo è successo il sesto giorno).

Il 1° maggio 2020 il Ministero della Salute ha approvato l'avvio della terza fase delle sperimentazioni su Avifavir. A questa fase, secondo i dati presenti sul sito dell'Anagrafe Statale dei Medicinali, dovranno partecipare complessivamente 390 persone. Gli stessi dati mostrano che il favipiravir è stato testato da altre due società russe: Drugs Technology (parte del gruppo R-Pharm) e Promomed. Entrambe le società hanno iniziato i test alla fine di maggio.

Nonostante le sperimentazioni non siano state completate e siano noti solo dati parziali sull'efficacia, il Ministero della Salute ha consentito la registrazione del farmaco in anticipo rispetto ai tempi previsti - secondo la procedura accelerata adottata con il decreto del governo RF del 3 aprile 2020 n. 441 Tale decreto stabilisce che “una riduzione del volume degli esami” è ammissibile “nelle condizioni di minaccia dell'insorgere e di eliminazione dell'emergenza”.

Quindi il produttore promette già di portare i primi lotti di tablet negli ospedali entro la fine della prossima settimana.

Le istruzioni per il farmaco affermano che è stato "preparato sulla base di una quantità limitata di dati clinici sull'uso del farmaco e sarà integrato non appena saranno disponibili nuovi dati". Tuttavia, sono già state individuate controindicazioni. Come nel caso dell'Avigan giapponese, si tratta di pianificare la gravidanza, la gravidanza e il periodo dell'allattamento al seno - anche il generico è potenzialmente teratogeno. I pazienti con gotta e iperuricemia devono usare il farmaco con cautela. Inoltre, l'elenco delle controindicazioni al farmaco generico russo è stato integrato da ipersensibilità al principio attivo, età fino a 18 anni, grave insufficienza epatica e renale.

Il farmaco non verrà consegnato alle farmacie: secondo le istruzioni, il farmaco può essere utilizzato solo negli ospedali.

Qual è la linea di fondo

Avifavir è un farmaco generico di Favipiravir, che ha un meccanismo d'azione distinto ed è in fase di sperimentazione clinica in Russia e all'estero.

I risultati degli studi clinici intermedi mostrano che il farmaco è promettente: è stato possibile determinare l'effetto terapeutico, a giudicare dalle dichiarazioni degli sviluppatori, su quei piccoli campioni che sono riusciti a testarlo. Ma fino a quando gli studi clinici non saranno completati e i loro risultati non saranno pubblicati su riviste internazionali sottoposte a revisione paritaria, non possiamo essere completamente sicuri che Avifavir stia davvero aiutando contro la malattia da coronavirus. Il servizio stampa di ChemRar, lo sviluppatore del farmaco, non ha risposto alle domande di N + 1 al momento della pubblicazione di questo testo.

Ora non abbiamo farmaci che agirebbero in modo mirato ed efficace contro il virus SARS - CoV - 2. Tutti i candidati a questo titolo ora sono sostanze note prima dell'emergere del nuovo coronavirus, che negli studi clinici (appena iniziati) hanno mostrato costantemente una sorta di effetto positivo con una serie di limitazioni. Ce ne sono due in questo momento.

Il primo è il Remdesivir, che ha colpito le prime pagine a maggio, un farmaco che anche prima dell'epidemia di COVID-19 aveva lo scopo di curare un'altra infezione da coronavirus, la sindrome respiratoria mediorientale (MERS). Il regolatore americano ha approvato l'uso clinico di Remdesivir senza attendere la fine formale degli studi sui farmaci: la presenza di un effetto stabile nei dati della ricerca preliminare ha convinto i funzionari medici. Questa situazione è stata paragonata alla registrazione anticipata dell'AZT, il primo farmaco contro l'HIV.

Allo stesso tempo, Remdesivir non ha mai rivendicato lo status di "proiettile d'argento": i test mostrano che le persone con sintomi gravi - che hanno bisogno di ventilazione artificiale dei polmoni, non possono aiutare e per quelle con sintomi più leggeri, riduce il tempo di malattia di quattro giorni. Molti altri effetti - ad esempio la riduzione della mortalità della malattia rispetto ad altri farmaci - non sono stati mostrati con significatività statistica in questi studi. Il campione degli studi Remdesivir, riportato a fine maggio dal New England Journal of Medicine, era di 1.059 persone.

Elena Verbitskaya Capo del Dipartimento di Statistica biomedica dell'Università medica statale di San Pietroburgo intitolata all'accademico I. P. Pavlov.

60 soggetti - è tanto o poco?

Il numero di soggetti necessari per testare l'efficacia del farmaco è calcolato utilizzando apposite formule che tengono conto di numerose variabili: ad esempio le caratteristiche degli indicatori che si suppone si debbano prendere in considerazione, la loro diffusione, il livello di scostamento dal indicatori del gruppo di controllo, che saranno considerati clinicamente significativi.

Vengono assegnati indicatori che verranno presi in considerazione durante le prove. Il principale è, di regola, la mortalità. In caso di infezioni respiratorie vengono utilizzati indicatori integrali, che tengono conto, ad esempio, del numero di giorni con febbre, del tempo in terapia intensiva o unità di terapia intensiva, sulla ventilazione meccanica e sulla tosse. Tutti vengono convertiti in punti secondo una certa formula, quindi i punti del gruppo sperimentale vengono confrontati con i punti del gruppo di controllo.

Per alcune ricerche, saranno sufficienti 20 soggetti. Per alcuni, 2.000 non sono sufficienti.

Le sperimentazioni pilota in piccoli gruppi possono essere condotte prima delle sperimentazioni cliniche. Non è insolito per una situazione in cui un effetto trovato su un gruppo di diverse dozzine di persone successivamente "erode" in grandi gruppi.

Favipiravir, come Remdesivir, non è stato originariamente sviluppato come rimedio specifico contro il nuovo coronavirus. Il farmaco molti anni fa - tanto che il brevetto è già scaduto - è stato adattato per il trattamento dell'influenza (virus rigorosamente nuovi, non malattie stagionali) e testato contro i virus Ebola e Zika.

Sì, i ricercatori russi sembrano essere riusciti a cogliere l'effetto del suo uso nel trattamento di COVID-19, ma finora su un piccolo campione di 60 persone non ci sono informazioni dettagliate sui metodi di selezione e composizione.

Quindi sembra che abbiamo delle pillole. E per assicurarti che questa sia davvero una medicina, dovrai aspettare ancora un po'.

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